Die Liebfrauenschule Mülhausen ist im Jahr 1888 durch die Kongregation der „Schwestern Unserer Lieben Frau“ gegründet worden.
Im Sinne der Ordensgründerin Julie Billiart (1751-1816) richtete das Internat seine Arbeit als Dienst am jungen Menschen im Geiste der Botschaft Jesu aus. In der von der Generaloberin dieser Kongregation gekauften Villa Bongartz auf dem heutigen Klostergelände begann mit 18 Schülerinnen zu Ostern 1888 der Unterricht als Höhere Mädchenschule. Zunächst war es eine Mädchen-Internatsschule, die schnell wuchs und Schülerinnen aus dem benachbarten Ausland anzog. Durch die steigende Schülerzahl entstanden im Laufe der Jahre zahlreiche Erweiterungsbauten.
Ab 1908 wurden auch Jungen in der Unter- und Mittelstufe aufgenommen. Bis zum Jahr 1926 war die Schule zudem ein Lehrerinnenseminar.
1941 wurde die Schule vom Naziregime geschlossen; sie wurde zu einem Wehrmachtslazarett mit 800 Betten umfunktioniert.
Im September 1945 wurde die Liebfrauenschule Mülhausen mit rund 500 Schülerinnen und Schülern wieder eröffnet. Seit 1952 erhält das Gymnasium als anerkannte Privatschule staatliche Zuschüsse und kann Laienlehrkräfte einstellen.
1981 entstand ein dreigeschossiger Erweiterungsbau mit naturwissenschaftlichen Räumen und einem Pädagogischen Zentrum, 1985 neue Sportanlagen und 2009 eine neue Doppelsporthalle.
Aus Altersgründen mussten die „Schwestern unserer Lieben Frauen“ die Schule in andere Hände geben, die christlich karitative Werteorientierung wurde dabei beibehalten.
Gesellschafter der seit 1. August 2007 bestehenden Liebfrauenschule Mülhausen gGmbH, dem Träger der Liebfrauenschule Mülhausen, ist seit dem 1. August 2017 die Katharina Kasper Holding GmbH. Damit ist die Liebfrauenschule Mülhausen Teil der DERNBACHER GRUPPE KATHARINA KASPER.
Mit über 1.200 Schülerinnen und Schülern ist die Liebfrauenschule Mülhausen eines der größten Gymnasien in der Region. Die traditionell christliche Prägung sowie die breite Palette von Fächern und Angeboten verschaffen der Liebfrauenschule eine bedeutende Stellung in der niederrheinischen Schullandschaft.